2022年6月14日，以“中國故事”為主題的第六屆未來醫(yī)療100強(qiáng)大會拉開帷幕。本屆大會從政策導(dǎo)向、技術(shù)前沿、資本視角、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新、市場需求五個維度解析產(chǎn)業(yè)熱點，解讀未來醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢，推動創(chuàng)新健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)變革。
6月17日，高特佳投資聯(lián)合第六屆未來醫(yī)療100強(qiáng)大會共同舉辦小分子創(chuàng)新藥發(fā)展論壇，邀請高特佳生態(tài)圈成員企業(yè)維眸生物、丹諾醫(yī)藥和普瑞基準(zhǔn)，以及領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)秀創(chuàng)新企業(yè)共同參與。重點關(guān)注幾個不同疾病領(lǐng)域中小分子藥物正實現(xiàn)的治療突破，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢的判斷和投資機(jī)會的發(fā)現(xiàn)，提供了很多有參考價值的觀點。以下是對小分子創(chuàng)新藥發(fā)展論壇上演講及對話嘉賓的觀點整理。
一、中國小分子創(chuàng)新藥發(fā)展的新征程
滕宇航｜高特佳投資執(zhí)行合伙人
中國小分子藥物創(chuàng)新代表性的企業(yè)類型，滕宇航把他們歸為三個類別：
第一類是仿制轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企業(yè)，代表公司最典型的就是大家都非常熟悉的恒瑞醫(yī)藥。這一類的公司經(jīng)歷過仿制藥和改良型新藥階段的積累，具備強(qiáng)大的生產(chǎn)和商業(yè)轉(zhuǎn)化能力。
第二類是處于臨床階段的藥企。這類企業(yè)是基于不同的產(chǎn)品種類和技術(shù)平臺，對標(biāo)國際的首創(chuàng)，參與差異化競爭。產(chǎn)品已經(jīng)推進(jìn)到了臨床驗證階段，而且展示出比較好的臨床應(yīng)用前景。這一類代表性公司比較多，包括目前已經(jīng)在港股發(fā)行上市的加科思、開拓藥業(yè)等。
第三類是已經(jīng)實現(xiàn)了商業(yè)化的創(chuàng)新藥企。根據(jù)商業(yè)模式的不同，這類企業(yè)又可以分為自主研發(fā)為主和引進(jìn)為主兩種模式。代表企業(yè)也是大家都耳熟能詳?shù)?，像百?jì)神州、再鼎醫(yī)藥等。
結(jié)合當(dāng)下的痛點和態(tài)勢，滕宇航認(rèn)為中國的小分子創(chuàng)新藥的發(fā)展，未來的趨勢會體現(xiàn)以下幾個方面：
第一是向真正的 Best-in-Class 和 First-in-Class 發(fā)展，也就是提高創(chuàng)新力，拒絕偽創(chuàng)新和 me worse。這就要求企業(yè)現(xiàn)在不僅僅是做出一個新的分子，而是這個新分子要比之前市場上已經(jīng)流通的藥物能夠有明確的優(yōu)效。
第二是加大像 AI、PROTAC、分子膠這類創(chuàng)新平臺和技術(shù)的投入。未來除了要把藥做出來，還要做到更快，效率更高。這樣的話，就一定需要一些更新的技術(shù)平臺去賦能。
第三是尊重以臨床需求為導(dǎo)向，與國際接軌的開發(fā)方式。這一點對國內(nèi)的臨床開發(fā)能力提出了更高的要求。最終是要放眼到全球視角，探索自主出海之路。
二、臨床需求驅(qū)動的眼科藥物創(chuàng)新
沈旺｜維眸生物創(chuàng)始人兼CEO
現(xiàn)今中國的眼科藥物市場接近美國的 1/3 到1/4，預(yù)計 2030 年會達(dá)到一半以上。主要原因是人口老齡化的加劇，中國和美國都在進(jìn)入老齡化的社會階段，但是相比較而言中國的老齡化速度更快。而眼科的諸多疾病，如干眼癥、青光眼、AMD、DME等退行性疾病更是與年齡密切相關(guān)。
再看一下細(xì)分市場，無論是全球還是中國，眼底病占據(jù)了最大的市場份額，其次就是干眼癥和較為嚴(yán)重的青光眼，維眸生物在這三個適應(yīng)癥上都有很好的布局。在干眼癥，維眸的第一款藥物VVN001已經(jīng)完成了美國的Ⅱ期臨床，并取得了很不錯效果，中國Ⅱ期的臨床正在進(jìn)行中；另外用于治療葡萄膜炎的藥物VVN461正在進(jìn)入中國的Ⅰ期臨床；在針對青光眼這一適應(yīng)癥，維眸也有一款很強(qiáng)的降低眼壓的藥物VVN539剛剛完成在美國的IND申報。接下來維眸主要的布局將會進(jìn)入到眼底病，目前已有多個項目正在進(jìn)行中，同時維眸也在評估不同的眼底藥物的遞送技術(shù)。預(yù)計從2023年開始，每1-2年維眸會有一款眼底病藥物進(jìn)入IND。
視網(wǎng)膜疾病現(xiàn)在主要的治療手段還是阻斷VEGF新生血管的通道，2020 年美國的視網(wǎng)膜疾病的銷售額近70億美金，Anti-VEGF藥物占據(jù)絕對的主導(dǎo)地位，但是Anti -VEGF藥物的依從性較差，每一至兩月需要向眼球注射一次，長期的使用，病人無論是實踐上還是心理上都有很大的負(fù)擔(dān)。有近 4 年的跟蹤數(shù)據(jù)表明，患者即使在使用藥物，但不能堅持頻繁眼球注射，所以視力依舊在下降，所以這個市場還是有未滿足的臨床需求，需要延長給藥間隔時間以達(dá)到更好的依從性及治療效果。
另外還有一個非常大的未滿足的臨床需求，就是糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變。有40%到50%的糖網(wǎng)病人對Anti-VEGF響應(yīng)并不好，甚至一點都不響應(yīng)。維眸正在針對很多不同的靶點在測試和開發(fā)藥物，包括多靶點藥物，希望能找到一個比Anti-VEGF療效更好的藥物。同時也在評估各種不同的給藥方式，包括玻璃體內(nèi)注射，脈絡(luò)膜上腔注射的方式，并初步得到了較為滿意的結(jié)果。
三、以臨床需求為導(dǎo)向，小分子偶聯(lián)技術(shù)如何解決臨床痛點？
馬振坤｜丹諾醫(yī)藥創(chuàng)始人兼CEO
丹諾醫(yī)藥是一家專門在與細(xì)菌感染或代謝相關(guān)疾病領(lǐng)域耕耘的公司。我們以臨床需求為導(dǎo)向，致力于開發(fā)具有真正差異化的產(chǎn)品，目前已經(jīng)有多個產(chǎn)品通過臨床概念驗證，進(jìn)入3期臨床實驗階段，疾病領(lǐng)域包括植入醫(yī)療器械感染、肝硬化肝性腦病和幽門螺桿菌感染。
大家知道隨著人口老齡化，醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步和整體支付能力的提高，植入醫(yī)療器械的使用越來越普遍，與之相關(guān)的植入醫(yī)療器械感染成為了一個越來越嚴(yán)重的未滿足的需求。植入醫(yī)療器械感是一個新出現(xiàn)的醫(yī)療問題，至今還沒有專門針對植入醫(yī)療器械感染的抗菌藥物獲批上市，目前主要依賴置換手術(shù)進(jìn)行根除治療，占用了大量的醫(yī)療資源，也為患者帶來了巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
那么為什么植入醫(yī)療器械感染不能使用現(xiàn)有的抗生素進(jìn)行根除呢？原因是植入醫(yī)療器械感染與普通的感染不同，具有獨特的生物學(xué)特征。植入體的表面為細(xì)菌的生長提供了一個有利的環(huán)境。細(xì)菌可以在植入體表面定植形成生物膜，而在生物膜組中生長的細(xì)菌，處于緩慢代謝或者休眠狀態(tài)。這種狀態(tài)生長的細(xì)菌可以有效地抵御傳統(tǒng)抗生素，特別是以細(xì)胞壁合成為機(jī)制的抗菌素的殺菌作用。同時醫(yī)療器械周圍組織壞死，血管不發(fā)達(dá)，導(dǎo)致人體免疫細(xì)胞很難到達(dá)感染部位，也可以有效地幫助細(xì)菌抵御人體的免疫應(yīng)答機(jī)制。
針對植入醫(yī)療器械感染的生物學(xué)特點，丹諾醫(yī)藥選擇了RNA聚合酶為靶點，針對植入醫(yī)療器械感染進(jìn)行新藥開發(fā)。這一靶點對治療生物膜感染的重要性，已經(jīng)得到了大量的生物學(xué)、臨床前和臨床數(shù)據(jù)的驗證。
丹諾醫(yī)藥采用了兩種不同的新藥研發(fā)策略。第一個策略是針對RNA聚合酶對小分子化物庫進(jìn)行高通量篩選，獲得了一個前導(dǎo)化物CBR-703。但是以CBR-703 為前導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，未能得到可以供臨床開發(fā)的新藥候選物。第二個策略是以RNA聚合酶抑制劑利福霉素為前導(dǎo)化物，通過設(shè)計多靶點偶聯(lián)分子解決其耐藥問題。采用這一策略，丹諾醫(yī)藥通過設(shè)計合成和評價了大約 1000 個偶聯(lián)分子，成功發(fā)現(xiàn)了新藥候選物TNP-2092。
丹諾醫(yī)藥已經(jīng)在美國IND下完成了TNP-2092的I期和II期臨床研究，證明安全有效性，并獲得美國FDA合格抗感染產(chǎn)品、孤兒藥和快速通道三項資格認(rèn)定，目前正開展包括中國和美國在內(nèi)的MRCT臨床試驗。
四、新藥的差異化開發(fā)策略，多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘如何助力？
季序我｜普瑞基準(zhǔn)創(chuàng)始人兼CEO
普瑞基準(zhǔn)看來，藥物的臨床定位和開發(fā)策略，重要性不亞于靶點和藥物結(jié)構(gòu)，尤其是現(xiàn)在大家越來越意識到新藥研發(fā)應(yīng)該以臨床價值為導(dǎo)向。判斷一個藥物的臨床價值，或者說怎么去最大化它的臨床價值，實際上就是看它在什么樣的臨床定位下，能夠發(fā)揮出最大的效果。
新藥研發(fā)者都希望通過創(chuàng)新、差異化使得在研藥物的臨床價值最大化。對在研藥物的臨床定位進(jìn)行選擇，通過最佳的適應(yīng)證、創(chuàng)新的biomarker、創(chuàng)新的聯(lián)用方案，使得在研藥物成為me different品種，是很多藥企的目標(biāo)。助力藥企伙伴達(dá)到這個目標(biāo)，就是普瑞基準(zhǔn)的宗旨。
對于臨床定位和臨床開發(fā)策略，這些關(guān)鍵的決策，需要有系統(tǒng)化的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究能力，但目前這樣的能力，在行業(yè)中還是比較稀缺的。而且，隨著組學(xué)等新技術(shù)快速發(fā)展，海量數(shù)據(jù)快速積累，新型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力的構(gòu)建，門檻也越來越高。這也就是為什么季序我博士和MD Anderson癌癥中心的梁晗教授要創(chuàng)立普瑞基準(zhǔn)，開發(fā)了面向創(chuàng)新藥物研發(fā)的多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)——AIBERT，為藥企提供決策支持服務(wù)。
在普瑞基準(zhǔn)的工作流程中，研究的起點藥企早期研究的少量樣本，可能是細(xì)胞系或者小鼠的樣本，或是少量的臨床樣本?；谶@些樣本，普瑞基準(zhǔn)會得到與藥物相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)，并且基于對這些組學(xué)數(shù)據(jù)的初步挖掘，得到非常多的待驗證的結(jié)論，或者叫假說（hypothesis）。例如，某藥物的最佳適應(yīng)證是腸癌，或者某藥物的藥效生物標(biāo)志物是某基因的擴(kuò)增，這都是典型的hypothesis。接下來，這些hypothesis被輸入到AIBERT系統(tǒng)中。
AIBERT系統(tǒng)包括功能組學(xué)實驗平臺和組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘（計算）平臺，干濕結(jié)合。普瑞基準(zhǔn)對前述輸入的hypothesis進(jìn)行驗證，包括大量使用組學(xué)大數(shù)據(jù)的計算，多次過濾，然后以干濕實驗結(jié)合的方式反復(fù)迭代，最后得到最可信的結(jié)論。這些結(jié)論就可以成為新藥研發(fā)的決策依據(jù)。
AIBERT不僅可以用于“me different”藥物的臨床定位，也可以用于對創(chuàng)新（尚未成藥）靶點的判斷。通過AIBERT多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘平臺，普瑞基準(zhǔn)助力藥企伙伴的多個品種，推進(jìn)了創(chuàng)新、差異化的研發(fā)。
五、開發(fā)同類最優(yōu)抗腫瘤創(chuàng)新藥
徐英霖｜徐諾藥業(yè)董事長、首席執(zhí)行官兼總裁
近一兩年，越來越多的投資人，包括企業(yè)都認(rèn)識到，每家企業(yè)必須有自己的強(qiáng)項，而不是說某個靶點特別熱，也去蹭個熱點，因為蹭熱點的和扎堆最后造成的就是過度內(nèi)卷。所以過去四、五年徐諾藥業(yè)一直秉承不扎堆不蹭熱點的原則，也獲得了投資人的高度認(rèn)可。這個策略過去五年給了徐諾藥業(yè)打下了一個非常成功的一個基礎(chǔ)，未來公司也會堅持在自己有優(yōu)勢的賽道上往前推進(jìn)。
臨床開發(fā)無論在中國還是美國都有一個關(guān)鍵點，就是臨床資源是最重要的。所以徐諾藥業(yè)無論是淋巴瘤還是在其他一些實體瘤，都和中國最好的、最頭部的頂尖?？漆t(yī)院合作。每一個醫(yī)院都是在直轄市、省會城市，或者一線城市的最頂尖的醫(yī)院。而且PI 都是該領(lǐng)域的專家。
在徐諾藥業(yè)的管線中，徐英霖著重強(qiáng)調(diào)了艾貝司他。艾貝司他目前已經(jīng)到了 NDA 階段，預(yù)計在2022年的第三季度遞交治療濾泡性淋巴瘤的新藥申報，然后最早可以在2023年上半年獲批上市。之后的兩個適應(yīng)癥分別是腎癌和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。在中國之外，艾貝司他在美國還有幾個正在進(jìn)行中的臨床研究。以套細(xì)胞淋巴瘤為例，徐諾藥業(yè)已經(jīng)完成了和楊森制藥合作的一項Ⅰ期臨床研究，正在探討與楊森合作在美國啟動注冊Ⅱ期臨床試驗，有望于2023年上半年在美國遞交NDA，成為為數(shù)很少的能在美國市場推出創(chuàng)新藥的中國公司之一。
六、數(shù)字化快速滲透的時代，醫(yī)藥企業(yè)如何實現(xiàn)“全域營銷”？
張新燕｜惠每數(shù)科創(chuàng)始人兼CEO
在整個中國醫(yī)藥行業(yè)的營銷的階段，惠每數(shù)科分成了三個階段：
營銷1.0，我們叫做跑馬圈地時代。跑馬圈地時代中，藥品的價格足夠高，有足夠的空間可以讓藥廠去雇傭大量的代表。這種基于大量的代表的線下拜訪模式和信息傳達(dá)模式，是營銷 1.0 階段。
在營銷 2.0 階段，隨著醫(yī)保對于藥品價格的管控，集采的到來，以及疫情的原因驅(qū)使藥企不得不思考怎么能夠做到更敏捷的醫(yī)生的觸達(dá)，就形成了陸空雙打的業(yè)務(wù)形態(tài)。這個階段線上的虛擬代表和線下代表，雙向結(jié)合的對醫(yī)生進(jìn)行信息推送和交流。
隨著疫情的常態(tài)化，和下沉市場的對于藥品承接能力的提升，藥企逐漸開始思考怎么能夠形成藥企品牌跟醫(yī)生之間的粘合。所以現(xiàn)在藥企都在搭建自己的醫(yī)生平臺、醫(yī)生門戶，從而在線上就能夠去跟醫(yī)生進(jìn)行更多的觸達(dá)，更多維度的合作，形成全渠道數(shù)據(jù)的整合。
這個3.0時代惠每數(shù)科稱之為全域營銷。它其實是企業(yè)、醫(yī)生、患者一體化的營銷的新邊界。以惠每數(shù)科為例，首先惠每數(shù)科的SCRM（醫(yī)生門戶/代表工作臺） 要賦能到藥企端，讓藥企鑄造它數(shù)據(jù)和系統(tǒng)結(jié)合之上的運營能力，幫助藥企進(jìn)行醫(yī)生的學(xué)術(shù)營銷活動的傳播。在跟醫(yī)生線上運營合作的時候，惠每數(shù)科基于Mayo Clinic的醫(yī)學(xué)體系和能力，也會給醫(yī)生提供臨床和科研的支持。同時惠每數(shù)科也要幫助醫(yī)生去進(jìn)行患者的管理和教育，包括后續(xù)的隨訪和病程管理。這樣就形成了營銷的新的邊界，企業(yè)、醫(yī)生和患者三位一體的聯(lián)動。
惠每數(shù)科是行業(yè)里首創(chuàng)以醫(yī)生為核心的全域營銷解決方案的企業(yè)，他們提供營銷一體化平臺、運營和數(shù)字化產(chǎn)品，可以實現(xiàn)全鏈路賦能醫(yī)藥營銷數(shù)字化的新生態(tài)，從而滿足藥企從藥品上市前到藥品上市后的數(shù)字化全域營銷需求。
七、靶向蛋白降解，小分子藥物的下一個黃金時代
王佳奇｜蛋殼研究院高級研究員
PROTAC作為蛋白降解領(lǐng)域的代表性技術(shù)路徑，有三大優(yōu)勢：
第一，有望克服耐藥。18 年的時候，克魯斯課題組研發(fā)出了一個PROTAC分子，可以有效地克服伊布替尼的C481S耐藥突變。
第二，PROTAC有望將不可成藥靶點變?yōu)榭沙伤幍陌悬c。PROTAC的作用模式與傳統(tǒng)小分子的占據(jù)驅(qū)動模式完全不同，它是事件驅(qū)動，只需要向目標(biāo)蛋白開出一個泛素“罰單”標(biāo)記，就可以完成這個降解的過程。這就意味著不可以成藥的蛋白，有潛力通過PROTAC進(jìn)行降解。
第三，性能更好。PROTAC降解蛋白的能力使其能夠清除蛋白，這意味著它不僅僅是抑制蛋白的功能，還可以影響蛋白質(zhì)的酶活性和非酶活性。
國內(nèi)的蛋白降解賽道上的企業(yè)數(shù)量，大概在 20 到 30 家，總體來說參與者較少。其中海創(chuàng)藥業(yè)已經(jīng)在近期完成了上市。國內(nèi)設(shè)立的這些中小型的聚焦在PROTAC或者蛋白降解賽道上的企業(yè)。我們可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)企業(yè)的成立日期集中在2017、2018前后，這個時間段也是PROTAC領(lǐng)域繁榮發(fā)展的幾年。
海外蛋白降解賽道已經(jīng)有非常多的企業(yè)，比較有代表性的有Arvinas、C4 therapeutics、Kymera Therapeutics 等等。與此同時，也有非常多的大藥企正在布局這個賽道，比如說禮來、拜耳、羅氏等等。
從這些上市公司的市值表現(xiàn)，也可以看到人們對蛋白降解這個賽道的感知?？梢钥吹紸rvinas 18 年的時候上市時是5億美元的市值，到現(xiàn)在大概是翻了四倍，也就是二十幾億美金的市值，包括國內(nèi)的海創(chuàng)藥業(yè)最開始上市的時候大概是 30 億，現(xiàn)在是漲到了 34 億左右。當(dāng)然，市值的增長過程中也經(jīng)歷了一些起伏，都和靶向蛋白降解這個賽道相關(guān)的一些動態(tài)是密切相關(guān)的。
20年以前，蛋白降解中有四個關(guān)鍵問題沒有得到解答，第一是它們有沒有類似藥物的特征；二是它們對人類是否安全；三是他們會不會降解目標(biāo)蛋白；四是他們對疾病有沒有治療作用。但現(xiàn)在以上這四個問題得到了很好的解答，完成了蛋白降解這個新方向的概念驗證，進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化期。
免責(zé)聲明：市場有風(fēng)險，選擇需謹(jǐn)慎！此文僅供參考，不作買賣依據(jù)。
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